Перекрыть раку кислород. Объясняем суть Нобелевской премии по медицине в 100 и 500 словах

Нобелевскую премию 2019 года по физиологии и медицине разделили два американских ученых - Грегг Семенца из Университета Джонса Хопкинса в Балтиморе и Уильям Келин-младший из Института рака Дэйны-Фарбера в Бостоне - и их британский коллега сэр Питер Рэтклифф из Оксфорда.

В заявлении Нобелевского комитета говорится, что премия присуждена "за открытие механизмов, при помощи которых клетки ощущают изменения в уровне доступного кислорода и адаптируются к ним".

Ученые проводили свои исследования независимо друг от друга, однако все вместе они "указывают путь для разработки новых многообещающих способов борьбы с анемией, раком и другими заболеваниями", - говорится в сообщении.

Русская служба Би-би-си коротко (в 100 словах) и чуть подробнее (в 500 словах) объясняет, в чем суть их открытий.

История в 100 словах

Чтобы превратить пищу, которую мы едим, в энергию, поддерживающую работу наших органов и позволяющую нам двигаться, организму необходим кислород.

Однако уровень кислорода в крови постоянно меняется под действием множества факторов. Как наши клетки адаптируются к этим изменениям и продолжают нормально функционировать, долгое время оставалось загадкой.

Известно, что при недостатке кислорода у человека и других животных развивается гипоксия - кислородное голодание, которое мешает нормальной работе органов.

Работы Семенцы, Кейлина и Рэтклиффа помогли обнаружить механизмы генетической реакции на гипоксию и понять, как именно происходит адаптация к ней - в том числе как организм "запускает производство" гормона, отвечающего за образование новых переносящих кислород красных кровяных клеток.

История в 500 словах

От уровня кислорода в организме зависит нормальное кровоснабжение клеток, здоровый обмен веществ и количество энергии - ее вырабатывают митохондрии (они есть почти во всех живых клетках) из питательных веществ, поступающих в организм с едой, также при помощи кислорода.

При этом количество доступного клеткам кислорода не является постоянным: оно может падать или повышаться в зависимости от множества факторов - от интенсивности дыхания и самого воздуха, которым мы дышим (например, он может быть загрязненным или разреженным), до гормональных выбросов и различного рода заболеваний.

Самый простой пример, с которым сталкивался каждый из нас, - это пережатие кровеносных сосудов за счет слишком тесно прилегающей одежды или при наложении жгута.

Когда кислорода становится недостаточно, нашему организму приходится адаптироваться - он включает сберегающие и компенсационные механизмы.

Но для этого клетки сначала должны "почувствовать", что им не хватает кислорода, с помощью какого-то специального механизма - а как именно это происходит, ученые не могли понять десятилетиями.

Притом что вопрос это отнюдь не праздный, ведь нарушение работы этого таинственного механизма имеет самые серьезные последствия - продолжительное кислородное голодание может в итоге привести к необратимым изменениям в тканях.

Особенно чувствительны к кислородной недостаточности сердце, печень, почки и центральная нервная система.

При чем здесь рак?

Ученым давно известно, что уровень кислорода в организме в целом отслеживают специальные рецепторы, прилегающие к сонной артерии - каротидные тельца. Когда кислорода становится слишком мало, они посылают в мозг сигналы, регулирующие частоту дыхания. Поэтому, например, мы начинаем чаще дышать при быстрой ходьбе или других физических нагрузках.

Кроме того, еще в начале прошлого века ученые выяснили, что при гипоксии происходит выброс гормона эритропоэтина. Он вырабатывается в почках и стимулирует производство эритроцитов - красных кровяных клеток, переносящих молекулы кислорода. Однако как работает этот механизм, долго оставалось загадкой.

Проведя эксперименты на мышах, Грегг Семенца выяснил, что недостаток кислорода как-то влияет на участки ДНК, отвечающие за производство эритропоэтина.

Сэр Питер Рэтклифф изучал этот феномен параллельно - и оба ученых обнаружили, что механизм, позволяющий клеткам чувствовать недостаток кислорода, работает практически во всех тканях, а не только в почках, где вырабатывается нужный гормон.

Семенца продолжил исследования и открыл белковый комплекс, который так и назвал HIF - "фактор, индуцируемый гипоксией". Он связывается ДНК и может тормозить или стимулировать выработку эритропоэтина.

Но от чего это зависит?

На этот вопрос помог ответить онколог Уильям Келин, пытаясь решить совершенно другую проблему. Он изучал довольно редкое генетическое заболевание (болезнь Гиппеля-Линдау), которое серьезно увеличивает риск развития рака.

В процессе работы он обнаружил, что это происходит из-за сбоя в работе гена VHL. При этом раковые клетки с поврежденным геном очень чутко реагировали на недостаток кислорода, но при введении туда здорового VHL реакция приходила в норму.

Так выяснилось, что VHL отвечает за распад одного из компонентов белкового комплекса HIF и меняет его форму в зависимости от насыщенности кислородом - что и приводит к изменениям в экспрессии ДНК.

Таким образом клетки "чувствуют" недостаток кислорода и компенсируют этот дефицит за счет скорости обмена веществ.

Если гипоксия продолжается длительное время, организм реагирует на кислородное голодание строительством новых кровеносных сосудов и активным производством эритроцитов. Так, например, готовятся к высотным восхождениям альпинисты.

Однако ровно тот же механизм включается и при быстром росте новой ткани - например, агрессивной раковой опухоли. Если его отключить, этот рост можно замедлить или даже полностью остановить. Именно поэтому открытия Келина, Рэтклиффа и Семенцы могут найти широкое применение в онкологии.